十二指肠空肠套管术能改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗、降低心血管事件风险
引言：
长期以来，肥胖被认为是心血管疾病的危险因素，而胰岛素抵抗和血脂异常更是在患有2型糖尿病的肥胖患者中普遍存在，且与心血管风险增加密切相关。胰岛素抵抗和随之而来的代偿性高胰岛素血症会显著增加心血管疾病导致的死亡风险。那么，十二指肠空肠套管作为新型的治疗肥胖、2型糖尿病等代谢综合征的医疗手段，能否改善患者的胰岛素抵抗和心血管风险呢？本文笔者将从十二指肠空肠套管对改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗、降低心血管事件风险的影响进行综述，以期为2型糖尿病患者提供更好的治疗选择。
正文：
2型糖尿病（T2DM）是心血管疾病（cardiovascular diseases,CVD）的主要危险因素,，CVD是T2DM患者的主要死亡原因。除血糖增高、胰岛素抵抗外，T2DM还常伴有多种其他CVD风险因子，包括肥胖、血脂异常和高血压等[1-2]。国外有研究表明，体重指数BMI每增加5Kg/m2，心血管事件风险会上升29%[3]。国内的研究显示，超重者和肥胖者患高血压、血脂异常、糖尿病、胰岛素抵抗及心血管危险因素聚集的风险分别为BMI正常者的1.8～3.3倍和2.9～8.9倍[4]。我国成年人心血管危险因素水平及其相应的心血管代谢性疾病患病率均随着BMI的增加而升高，超重者和肥胖者心血管危险因素水平及其相应的心血管代谢性疾病患病率均高于正常者。因此，控制BMI应作为心血管疾病防控的优先指标。
代谢手术作为近年来治疗肥胖及肥胖合并症的主要方式，在减重和控制代谢指标方面显示出非常显著的疗效，同时还可以有效降低肥胖患者的心血管危险因素水平。2009年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）在T2DM治疗指南中正式将代谢手术列为肥胖合并T2DM的治疗措施之一。2011年国际糖尿病联盟正式推荐代谢外科手术可作为肥胖合并T2DM治疗方法。到目前为止，有超过50种术式曾被推荐用于病态肥胖的治疗，随着手术例数的增加及经验的不断丰富，部分术式已退出历史舞台。目前常用的手术方式主要包括：Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）、腹腔镜胃袖状切除术（LSG）、胆胰转流十二指肠转位术。大量临床研究与随访资料发现，由于RYGB对于血糖的改善作用和独特的代谢调节作用，仍在作为主要术式治疗肥胖合并T2DM患者。
关于代谢手术术式的探索，目前主要集中于胃袖状切除术的衍生术式，不过随着内镜技术的发展和进步，内镜下介入术也为治疗病态肥胖及肥胖并发症提供了新方法和新思路。十二指肠空肠套管（DJBS）术是一种借鉴了RYGB减重手术原理的新型内镜下介入手段，它通过一段膜管来隔绝内容物与肠壁的接触，模仿手术切除的效果，并且这个膜管可以随时取出，是一种可逆的医疗器械植入手术(图1)。一项来自于巴西圣保罗医学院的研究揭示了DJBS术对于改善患有2型糖尿病的肥胖患者的胰岛素抵抗（IR）和降低心血管风险方面的有效性[5]。研究的纳入标准是年龄在18至65岁之间，BMI≥35 kg/m2，有T2DM伴有或不伴有其他并发症，TG/HDL比率≥3.5，表明有胰岛素抵抗和较大的心血管风险。研究者选取甘油三酯/高密度脂蛋白比值（TG/HDL）来识别胰岛素抵抗患者，将初始比值与DJBS植入后6个月的比值进行比较，以评估胰岛素抵抗是否出现改善。TG/HDL已经被证明是胰岛素抵抗的敏感指标，并且是与心血管事件风险相关的独立因素，TG/HDL比值的增加可能比常规危险因素如高血压、烟草使用和身体活动更能预测心血管疾病的风险[6]。
图1 DJBS设备及植入示意图
在T2DM、高血压和心血管疾病患者中，IR的发病率增加。IR和代偿性高胰岛素血症是上述疾病的独立风险因素，也会显著增加心血管并发症的风险。尽管肥胖患者往往对胰岛素有抵抗，但并不是所有的患者都出现IR[7]。在本研究中，在接受DJBS的77名病态肥胖和2型糖尿病患者中，70%（54人）出现IR和代谢综合征。
入选的患者在植入DJBS设备后，接受了为期6个月的医学监测。在监测过程中，所有患者均没有使用降血脂的药物，也没有改变患者已经在使用药物的剂量。6个月以后，有77名患者成功完成了随访，TG/HDL比率显著改善，HbA1c显著下降，表明IR得到了显著缓解，糖尿病病情得到了有效控制（表1、2）。
表1 TG/HDL比率改善
表2 糖尿病病情改善，对TG/HDL受控（<3.5）和未受控患者(≥3.5)的糖尿病演变。各组患者的血糖改善在统计学上都很明显
由于TG/HDL比率与IR和心血管风险之间存在关联，本研究中使用这一比率作为参数来识别植入DJBS的患者的代谢综合征是否得到改善。McLaughlin等人在2005年证明[8]，3.5的数值分界值是识别出现胰岛素抵抗、代谢综合征和更大的心血管风险的患者的良好参考。
在研究中，TG/HDL比率从5.75明显降低到4.36（P=0.0001）。在这些患者中，42.6%完全控制住了他们的胰岛素抵抗，在研究结束时呈现出TG/HDL比率值低于3.5。而所有患者的HbA1c水平均显著下降，甚至其中大多数（70.3%）患者在研究结束时低于7%。所有患者体重均减轻，平均减重12.6%。
因此，从该项研究得出的结论是，DJBS显著降低了TG/HDL比值、糖化血红蛋白和体重，而这些指标均与心血管风险正相关，因此DJBS也显著降低了病人的心血管风险。从该项研究可以看出，在疗效上DJBS与经典代谢手术一样，能有效减重、控制代谢指标，也可以显著降低肥胖患者的心血管危险因素水平。并且，DJBS作为一种内镜下介入操作，不破坏人体正常生理结构，并且可以随时取出，其安全性也很高。
那么，国内是否有相关的内镜介入术式开展呢？答案是肯定的。
国内也有科研型企业自主研究出了同类型的内镜下置入器械“胃转流支架系统”（图 2），与以往不同的是，“胃转流支架系统”在充分研究 DJBS 器械的基础上做了大量的工艺和材料的改进，并进行充分的临床试验，减少了介入术并发症的发生率，提升了操作的可靠性。
图 2 | “胃转流支架系统”资料
据悉，这项新技术已开启面向肥胖症、非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病的多中心临床试验，早期试验成果显示，受试者在置入“胃转流支架系统”3 个月后，减重效果显著且胰岛素抵抗和代谢参数等指标同样得到显著下降[9]，这与海外 DJBS 相关临床试验所呈现的研究结论一致。
鉴于“胃转流支架系统”目前的临床试验结论，其后续的正式临床应用十分令人期待，如能尽快上市，无论对中国糖尿病患者，还是全球糖尿病患者，都具有重要意义。后续笔者也将继续关注此类新技术的临床研究及学术内容。
参考文献：
[1] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中华糖尿病杂志.2018,(1).DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2018.01.003.
[2] 中国心血管病预防指南(2017)写作组,中华心血管病杂志编辑委员会.中国心血管病预防指南（2017）[J].中华心血管病杂志.2018,(1).DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2018.01.004.）
[3] Bogers RP, Bemelmans WJ, Hoogenveen RT, et al. Association of overweight with increased risk of coronary heart disease partly independent of blood pressure and cholesterol levels: a meta-analysis of 21 cohort studies including more than 300 000 persons. Arch Intern Med. 2007;167(16):1720-1728. doi:10.1001/archinte.167.16.1720
[4] 李剑虹,王丽敏,黄正京等.中国成年人体重指数与心血管危险因素关系的研究[J].中华流行病学杂志,2014,35(9):977-980.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2014.09.001.
[5] Li, Y., Liu, J., Zhou, B., Li, X., Wu, Z., Meng, H., & Wang, G. (2022). Reducing the 10-year risk of ischemic cardiovascular disease to receive early cardiovascular benefits from bariatric surgery for obesity in China. Frontiers in cardiovascular medicine, 9, 978682. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.978682
[6] McLaughlin, T., Reaven, G., Abbasi, F., Lamendola, C., Saad, M., Waters, D., Simon, J., & Krauss, R. M. (2005). Is there a simple way to identify insulin-resistant individuals at increased risk of cardiovascular disease?. The American journal of cardiology, 96(3), 399–404. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2005.03.085
[7] McLaughlin, T., Abbasi, F., Cheal, K., Chu, J., Lamendola, C., & Reaven, G. (2003). Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant. Annals of internal medicine, 139(10), 802–809. https://doi.org/10.7326/0003-4819-139-10-200311180-00007
[8] McLaughlin, T., Reaven, G., Abbasi, F., Lamendola, C., Saad, M., Waters, D., Simon, J., & Krauss, R. M. (2005). Is there a simple way to identify insulin-resistant individuals at increased risk of cardiovascular disease?. The American journal of cardiology, 96(3), 399–404. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2005.03.085
[9] Ren M, Zhou X, Yu M, Cao Y, Xu C, Yu C, Ji F. Prospective study of a new endoscopic duodenal-jejunal bypass sleeve in obese patients with nonalcoholic fatty liver disease (with video). Dig Endosc. 2022 Jul 23. doi: 10.1111/den.14409. Epub ahead of print. PMID: 35869797.
