代谢手术和胃转流支架系统介入治疗脂肪肝的疗效评述

摘要：

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝病之一，可以进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），进而导致纤维化甚至原发性肝癌，其与代谢紊乱如肥胖、2型糖尿病（T2DM）、高血压、高血脂等密切相关。目前，NAFLD和NASH的治疗主要依赖于生活方式干预。然而，对于严重肥胖合并T2DM或代谢综合征（MetS）等并发症的患者来说，单纯依靠生活方式干预往往难以达到理想的治疗效果。而代谢手术，则显示出了较好的疗效。此外，新型的内镜下介入技术胃转流支架系统，作为模仿外科手术原理的新技术，也显示出了类似于手术的疗效，正在成为广大脂肪肝患者新的治疗选择。随着大量临床以及基础研究不断见诸报道，关于两类治疗方式改善脂肪肝的一些焦点问题的答案也逐渐明晰。

正文：

代谢手术是指通过外科手术改变胃或小肠解剖结构或功能，从而达到减轻体重和改善代谢紊乱的目的，其包括限制型手术如胃束带术、袖式胃切除术等，分流型手术如Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）、双吻合式胃旁路术等，以及混合型手术如迷你胃旁路术、单吻合式胃旁路术等。近年来，越来越多的证据表明，代谢手术不仅可以有效减轻体重和改善T2DM和MetS等并发症，还可以显著改善NAFLD和NASH的临床表现和组织学特征。

“胃转流支架系统”是一种新型的内镜下介入器械，它通过无痛胃镜在十二指肠及空肠上段置入一个套管隔离食糜，置入后，来自胃内的食物由套管腔内通过，胆汁及胰液隔离在套管外，阻断对食物的消化吸收，恢复正常代谢机制和水平^[1]。在各种临床试验中，胃转流支架系统显示出了与代谢手术类似的疗效，在改善人体代谢紊乱疾病方面同样取得了令人满意的结果。

本文笔者将针对两类治疗方式对脂肪肝改善的相关影响予以梳理和评述，以期为即将开展相关术式的同行提供参考。

1. 代谢手术和胃转流支架系统介入对肝脂肪变程度和NASH组织学特征的影响

多项研究表明^[2-3]，代谢手术可以有效减轻肝脂肪变程度，改善包括肝纤维化在内的NASH组织学病变。例如，Lassailly等^[3]对40例合并NASH的严重肥胖患者进行了前瞻性随访，发现在接受RYGB术后5年，84%的患者实现了NASH消退，纤维化分期也有显著下降(图1)。类似的结果也在其他类型的代谢手术如袖式胃切除术、迷你胃旁路术等中得到证实。这些改善可能与代谢手术引起的体重减轻、血糖控制、胰岛素敏感性增加、炎症因子水平降低、微生物群落改变等多种机制有关。

图1 RYGB术后脂肪肝相关指标变化

作为与RYGB术同原的新技术，胃转流支架系统在改善脂肪肝病人相关指标方面也显示出了较好的疗效。在一项来自于浙大一院的临床研究中^[6]，26例患者接受了胃转流支架系统置入。3个月时，肝纤维化弹性扫描得到的受控衰减参数(CAP)显著降低(312.7±25.5vs274.0±35.6 dB/m, P<0.001)。63.6%的患者在3个月时脂肪变性分期得到改善。器械取出后6个月，CAP与基线相比仍显著降低(P < 0.01)，42.1%的患者脂肪变性分期持续改善。此外，肝酶水平也得到了改善。在器械取出6个月后，体重减轻、肝脏脂肪变性和肝酶水平的改善仍有统计学意义(图2)。该研究结果预示着胃转流支架植入以后对人体代谢的影响可能是一个深远的长期的过程，这对于担心症状反复的病患来说，应该是一个很好的消息。

图2 TONGEE DJBS术后脂肪肝相关指标变化

2. 代谢手术和胃转流支架系统介入对体重和相关并发症如T2DM和MetS等的影响

代谢手术不仅最大程度地减肥和长期维持理想体质量，而且可以有效控制代谢紊乱，改善T2DM和MetS。例如，Mingrone等^[4]对60例合并T2DM的严重肥胖患者进行了随机对照试验（RCT），发现在接受RYGB或双吻合式空回路旁路术后5年，75%和95%的患者实现了T2DM缓解，而常规药物治疗组仅为0%。此外，代谢手术还可以显著降低血压、血脂、尿酸等危险因素，并提高高密度脂蛋白（HDL）水平。

与之相应，笔者在胃转流支架系统的研究中也观察到其能显著降低患者的体重和糖尿病相关指标。在临床试验中^[6]，受试者体重较基线变化为-8.0±3.6kg (P<0.001)，相当于总体重的8.9±4.0%。置入后3个月，受试者糖化血红蛋白(HbA1c)水平显著降低(6.3±1.7% vs 5.6±0.6%，P<0.05)，并且在器械移除6个月后，这种差异仍有统计学意义。此外，在置入3个月时，受试者血清甘油三酯水平显著降低(2.1±1.2 vs 1.5±0.6 mmol/L, P<0.001)。可见，“胃转流支架系统”与代谢手术一样，其除了可以减重，还能纠正糖尿病、高血脂等代谢综合征患者的糖脂代谢紊乱。

 图3 胃转流支架系统模式图

2. 代谢手术和胃转流支架系统介入对合并NASH或代偿期硬化患者安全性及长期预后影响

虽然NAFLD和NASH本身不是接受代谢手术的适应证，但是对于合并NASH或代偿期硬化的肥胖者来说，代谢手术也是安全和有效的，并且可能降低心血管疾病和全因死亡率。例如，在一项回顾性队列研究中^[5]，比较了接受Roux-en-Y胃旁路术或袖式胃切除术后10年内死亡风险的肥胖患者（n=2459）和未接受手术的对照组（n=7869），发现手术组的全因死亡率显著降低了40%，心血管疾病死亡率降低了50%。此外，在一项前瞻性队列研究中，比较了接受Roux-en-Y胃旁路术后5年内肝癌发生风险的肥胖患者（n=1035）和未接受手术的对照组（n=5748），发现手术组的肝癌发生率显著降低了85%。

目前国内的TONGEE胃转流支架系统的临床试验尚没有长期结果，相关研究正在进行中。不过，与TONGEE胃转流支架系统相似的国外十二指肠空肠套管术（DJBS）已经被证实是有长期有效性和安全性结果的。在一项为期4年的随访中^[7]，研究者发现即便是已经移除器械很长时间，其减肥作用仍能持续很久（图4）。而且，作为可以随时取出的医疗器械，甚至有研究者提出了反复置入DJBS的建议，以加强其疗效。

图4 DJBS术后4年长期效果随访

4、问题和展望

经过数十年的临床研究，代谢手术已被证实是治疗病态肥胖及相关代谢紊乱性疾病切实有效的方法。此外，代谢手术还可降低心血管风险、血脂代谢异常、T2DM相关并发症、血脂水平和药物使用，提高患者生活质量。同时其也面临诸多安全性问题，如手术适应证不明确，手术方式繁杂，术后并发症预防与处理不规范等问题，仍然值得研究者重视和深刻反思。

从现有的临床证据来看，胃转流支架系统这类内镜介入技术是目前众多减重方式中，可以实现在有效性和安全性之间达到良好平衡，相信在其正式上市后，在全球范围内会有更好的发展前景。不过，关于“胃转流支架系统”其它适应症临床应用和实践仍需多学科医学同仁协同努力，早日为代谢性疾病治疗提供更完善、更可靠的治疗路径。

参考文献：

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[3] Lassailly G, Caiazzo R, Ntandja-Wandji LC, et al. Bariatric Surgery Provides Long-term Resolution of Nonalcoholic Steatohepatitis and Regression of Fibrosis. Gastroenterology. 2020;159(4):1290-1301.e5. doi:10.1053/j.gastro.2020.06.006

[4] Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A, et al. Bariatric-metabolic surgery versus conventional medical treatment in obese patients with type 2 diabetes: 5 year follow-up of an open-label, single-centre, randomised controlled trial. Lancet. 2015;386(9997):964-973. doi:10.1016/S0140-6736(15)00075-6

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[7]van Rijn S, Roebroek YGM, de Jonge C, Greve JWM, Bouvy ND. Effect of the EndoBarrier Device: a 4-Year Follow-up of a Multicenter Randomized Clinical Trial. Obes Surg. 2019;29(4):1117-1121. doi:10.1007/s11695-018-03659-6