【医学新视点】胃旁路手术改善胰岛素抵抗的机制探讨

在肥胖和代谢综合征的治疗中，代谢手术目前被认为是最有效和可持续的治疗方法，众多研究都已证明代谢手术可以改善2型糖尿病的病情和其带来的各种并发症，并且这种改善是单独作用的，并非是因为伴随着体重减轻而带来的作用。那为何代谢手术能为病患带来如此显著的疗效呢？要知道，对于代谢手术的作用机制研究一直是热点，今天，一帆老师就为大家带来一篇“探讨胃旁路手术后的代谢变化以及可能的作用机制”的文献报道。

这项研究来自于伊利诺伊州芝加哥大学外科系和三峡大学附属宜昌市中心人民医院外科，是一项中外合作的动物研究。该研究围绕慢性低度炎症展开，因为慢性低度炎症被认为在胰岛素抵抗的发生中起到重要的作用。而肥胖症患者巨噬细胞活化是胰岛素抵抗的常见致病机制，在这些患者体内，巨噬细胞从M2样活化状态转变为经典的M1样活化状态，而T细胞亚群如CD4、CD8和调节性T细胞（CD4/FoxP3）作为促进和调节炎症反应的媒介出现。这些炎症反应导致Jun NH2末端激酶(JNK)/激活蛋白1(AP-1)信号通路的激活，从而触发促炎细胞因子的转录，以及胰岛素受体底物蛋白中丝氨酸的磷酸化。胃旁路手术后，病人的炎症生物标志物被观察到发生了一系列的变化，甚至手术1-2年后，仍能看到炎症标志物的改善。

为了探讨胃旁路手术对慢性炎症的调节与肥胖、胰岛素抵抗的改善是否相关，研究人员在小鼠身上进行了实验。研究结果发现，接受胃旁路手术的小鼠表现出摄食量下降，持续的体重减轻和脂肪减少（图1）。

图1 胃旁路手术后   A：摄食量 B：体重 C：脂肪和瘦肉含量

空白组肥胖小鼠体内胰岛素水平显著高于瘦小鼠，胃旁路术后小鼠血浆胰岛素水平显著下降，糖耐量持续改善，血瘦素、脂联素水平显著升高（图2）。

图2 糖耐量、血瘦素、脂联素在术后的改变

观察到术后小鼠的肝脏、附睾水和肌肉组织中组织特异性的NF-κB激活。JNK和c-Jun在肥胖小鼠肝脏和白色脂肪组织中的磷酸化增强，但在肌肉中没有。胃旁路术和假手术组均抑制C-Jun氨基末端激酶JNK和c-Jun的磷酸化（图3）。

图3 NF-kB活性变化和JNK和c-Jun磷酸化

胃旁路术抑制肝脏和脂肪组织中单核细胞趋化蛋白－1（MCP-1）和白细胞介素－6（IL-6）的产生（图4）。

图4  MCP-1和IL-6信使RNA(MRNAs)变化

胃旁路术显著抑制肝脏和白色脂肪组织中的巨噬细胞M1样亚群和维持M2样亚群。而且，研究人员发现，肥胖小鼠体内原本会发生M1增加、M2减少（图5）。

图5 流式细胞仪分析巨噬细胞亚群

胃旁路术还对肝脏和白色脂肪组织特异性T细胞亚群产生了影响，术后1wk时，肥胖小鼠肝脏和白色脂肪组织的CD4+(CD3 /CD8-)和CD8+( CD3 /CD4-)T细胞显著增加（图6）。

图6 流式细胞仪分析T细胞亚群

经过一系列数据分析后，研究人员认为，NF-κB具有激活巨噬细胞释放炎症因子的作用，引发炎症反应，而在肥胖小鼠体内发现高活性的NF-κB。胃旁路术可以显著抑制白色脂肪组织和肌肉中的NF-κB活性，但是在肝脏中，无论是胃旁路术还是假手术都对NF-κB的活性没有影响，这一点很有趣，说明肝脏中另有其他通路来激活NF-κB。

JNK是丝裂原活化蛋白激酶的成员。野生型JNK在肝脏中的表达增加降低了胰岛素敏感性，而抑制JNK通路导致胰岛素抵抗的改善。JNK信号通路的一个主要靶点是激活由c-jun磷酸化介导的AP-1转录因子。与高脂饮食相关的肝脏胰岛素抵抗是通过激活肝脏JNK/AP-1信号通路来介导的，而不是通过激活核因子－kB来介导肝纤维化和非酒精性脂肪性肝炎。胃旁路术导致肝脏JNK的磷酸化抑制，这可能有助于改善血糖控制。肥胖与白色脂肪组织中巨噬细胞尤其是M1巨噬细胞的渗透增加有关。

这种渗透的增加导致促炎基因的高表达，如肿瘤坏死因子(TNF)-a，诱导型一氧化氮合酶和IL-6，所有这些都促使发生胰岛素抵抗。胃旁路术导致MCP-1的减少，MCP-1在巨噬细胞募集到脂肪组织中起着至关重要的作用。手术还抑制了肝和白色脂肪组织中与M2样群增加相关的M1样分化(F4/80 +/CD11c+)。这些发现与之前在人类身上观察到的结果一致，表明手术能使人白色脂肪组织和血浆中促炎标记物的表达减少。

高脂喂养会导致肝脏和白色脂肪组织中CD4+和CD8+T细胞的增加，这与巨噬细胞激活和局部炎症反应的持续存在以及胰岛素抵抗的发展有关。手术能抑制CD4+和CD8+细胞的渗透，并促进肝脏和白色脂肪组织中的Treg细胞。这些影响在节食减肥中是观察不到的。瘦素和脂联素是真正的脂肪因子，仅由脂肪细胞产生，分别介导炎症和抗炎反应。试验中观察到血浆瘦素持续下降和血浆脂联素升高，有助于调节细胞免疫反应。

总之，该研究发现胃旁路手术可以改善肥胖和胰岛素抵抗，而这与调节肝脏和白色脂肪组织的早期炎症反应有关。

代谢手术作为治疗肥胖和糖尿病的最佳方法，其疗效在临床中反复得到验证，不过，凡是手术必然会带来风险，况且传统的代谢手术均为不可逆操作，对胃肠结构进行重排，而正是因此，此类手术在国内应用尚少，接受度也不高，能开展的医院也较有限。对此，有创新医疗器械厂家借由代谢手术的原理，研发出了近乎无创的胃镜下介入器械：胃转流支架系统。（图7）

图7： “糖吉医疗”胃转流支架系统及其原理示意（右）

胃转流手术是通过外科手术方式，将患者的胃分成上下两部分，用于容纳食物的只有原来胃部的1/6-1/10，然后在小胃的切口处开一条“岔路”，接上截取的一段小肠，重新排列小肠的位置，改变食物经过消化道的途径，减缓胃排空速度，缩短小肠，降低吸收，从而达到减肥的目的。而胃转流支架则是借鉴了胃转流手术的原理，以微创介入的方式，通过胃镜在十二指肠及空肠上段置入一个套管隔离食糜，置入后，来自胃内的食糜由套管腔内通过，胆汁及胰液等隔离在套管外，使得胆汁胰液和食物“分流”于远端汇合，同样减少了对食物的消化吸收。

简而言之，它能起到与胃转流术一样的效果，但却不需要腹腔镜手术，只需要在无痛胃镜下即可放置和回收，相比于传统减重外科代谢手术更微创、更安全、不损伤人体结构，是一项非常有前景的新技术。并且，由于其起效原理与胃旁路转流外科手术类似，其对人体代谢和免疫的影响及改善应该也是类似的，一帆老师认为，同类型的基础科学研究也很有必要开展，期待未来我们能看到更多关于这类新技术、新疗法的科学研究或报道，届时一帆老师将会继续从医学角度为大家进行详细解读。

参考文献：

[1]Xu R, Zhu C, Li Y, Andrade M, Yin DP. Gastric Bypass Regulates Early Inflammatory Responses in High-Fat Diet-Induced Obese Mice. J Surg Res. 2022;273:161-171. doi:10.1016/j.jss.2021.12.027

一帆老师：

浙江大学临床医学硕士，医学博士在读

内科主治医师

医学院校教师

主要从事临床医学专业理论和临床技能操作课程教学与科研工作。教学工作获浙江省政府教学成果奖。临床工作主要研究糖尿病、肥胖 、代谢综合征相关领域。