【医学新视点】代谢外科及内镜下治疗非酒精性脂肪性肝病的相关研究

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatter liver disease,NAFLD），也就是人们常说的脂肪肝，其发病率正在逐渐增高，而肥胖通过胰岛素抵抗、促使更多的游离脂肪酸进入肝细胞等途径，增加了肝脏脂肪沉积，造成 NAFLD 的发病率增加[1]。

研究表明，在肥胖成人中 NAFLD 患病率高达 80%～90%，血脂异常的患者中 NAFLD 的患病率达 90%，2 型糖尿病患者中的患病率为 70%，接受减重手术的患者中 NAFLD 的患病率大于 91% [2]。NAFLD 导致内皮功能受损和动脉硬化的风险增高，已成为心血管疾病独立的危险，并显著增加2 型糖尿病（T2DM）、高血压、冠心病等相关疾病的发病风险，正越来越受到人们的重视。

NAFLD的基础治疗方案是改变生活方式。通过调整饮食结构、减少热量摄入以及增加体育运动，来改善胰岛素抵抗、改善脂质代谢紊乱、减少肝脏脂质沉积。通过生活方式改变，还能改善伴随的代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病的风险。持续、适度的体重减轻可以改善肝脏生化指标，如谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST），并且改善脂肪肝组织学变化。有一项研究纳入96例体质指数（BMI）≥25 kg/m²的超重或肥胖2型糖尿病（T2DM）患者，随机予以强化生活方式干预试验组，通过磁共振氢波谱成像（1H-MRS）评价肝脏脂肪含量，随访12个月。结果显示试验组体重减低明显高于对照组（-8.5vs-0.05%，P＜0.01），且试验组肝脏脂肪变性与对照组相比亦有明显降低（-50.8vs-22.8%，P =0.04）[3]。但是，能完整执行改变生活方式并能坚持减重的人，在真实世界中其实是不多的。因此，患者们需要更加有效的治疗方式，那就是，代谢外科手术和创伤更小的内镜下介入治疗。

大量的临床研究显示代谢外科减重手术能够长期稳定的减轻体重，增加胰岛素敏感性，促进内脏脂肪减少，从而改善 NAFLD。减重手术主要有三大类型，限制型、吸收不良型和混合型手术。其中最具代表性的术式是袖状胃切除术（Sleeve gastrectomy，SG，图1）、胆胰分流并十二指肠转位术（Biliopancreatic diversion with duodenal switch，BPD-DS，图2）、Roux-en-Y 胃旁路术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB，图3）。

图1 袖状胃切除术

图2胆胰分流并十二指肠转位术

图3 Roux-en-Y 胃旁路术

几乎在所有的代谢手术研究中，都观察到肝功能改善、肝酶降低、肝脂肪含量降低，以及NAFLD的组织学改善。而其中尤以RYGB术式效果最为显著[4]。

关于为何代谢手术可以改善NAFLD，具体的机制尚不十分明确，但是可能与下述的因素有关联：

一、体重减轻，胰岛素抵抗改善

肥胖导致的胰岛素抵抗是NAFLD关键的发病因素，因此，减重在NAFLD治疗中占很主要的地位。代谢手术带来的减重和改善胰岛素抵抗的疗效有目共睹，因此可以起到治疗NAFLD的作用。

二、脂肪代谢改善

代谢手术后，可以观察到低密度脂蛋白、甘油三酯和载脂蛋白下降，胆汁酸吸收增加，从而减低肝内脂质蓄积。

三、激素改变

代谢手术后，观察到患者体内脂联素含量增加，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、酪酪肽（PYY）水平增高，胃饥饿素减少，从而起到减少食欲、减少能量摄入的作用。

四、肠道微生物菌群变化

有研究发现在RYGB术后2周，肠道中大肠杆菌等变形杆菌、疣微菌门在肠道中的比例增加，而厚壁菌门细菌则明显减少。有研究将接受RYGB手术的小鼠的肠道菌群移植到其他小鼠肠道内，发现受体小鼠也表现出体重减轻、血脂降低的功效[5]。

目前，除代谢手术外，内镜下介入治疗凭借其更小的创伤性、更高的安全性和可逆性开始在代谢性疾病的治疗中崭露头角。内镜介入治疗的原理常借鉴传统代谢手术，所得到的疗效也较类似，有较好的应用前景。

主流的内镜介入治疗NAFLD方法有以下几种：

一、内镜下“胃转流支架系统”置入术

“胃转流支架系统”是一项面向代谢性疾病领域的新技术，该技术借鉴减重收益最大的胃旁路术（RYGB）（减重外科代谢手术中的一种[6]）原理，以微创介入的方式，通过胃镜在十二指肠及空肠上段置入一个套管隔离食糜，置入后，来自胃内的食糜由套管腔内通过，胆汁及胰液等隔离在套管外，使得胆汁胰液和食物“分流”于远端汇合，减少了对食物的消化吸收。

由于食物被“分流”，该部位消化管黏膜在食物刺激时分泌一系列的胰岛素抵抗（IR）因子即不再释放或减少释放，随之机体的IR减轻或消失，使得肥胖和2型糖尿病得以控制治愈[7]。

该技术相比于传统减重外科代谢手术具有更微创、更易操作、不损伤人体结构、可以取出、可重复置入等优势，目前国内已有企业自主研发并制作出了相关产品，并且已在国内三甲医院开展了临床研究，取得了很可观的疗效。（图4）

图4 由我国创新医疗器械企业糖吉医疗自主研发的“胃转流支架系统”（右）

二、内镜下袖状胃成形术（ESG）

ESG通过模拟外科袖状胃切除术，在胃腔内以全层缝合的方式减少胃的长度和宽度从而缩减胃容量。相较于代谢外科手术袖状胃切除术（SG），ESG的不良反应率相对较小。（图5）

图5 内镜下袖状胃成形术

三、十二指肠黏膜重塑术

使用球囊导管对大约 10 cm 的十二指肠黏膜进行水热消融，消融完成后肠壁内膜会发生重建，而重建以后则观察到代谢指标的显著改善。研究报道，DMR 治疗后 12、24 周时 2 型糖尿病患者的体重、糖化血红蛋白及肝脏脂变程度均明显改善[8]。（图6）

图6 十二指肠内膜消融术胃镜下实况

总而言之，代谢手术或者内镜下介入治疗对NAFLD的改善作用在各大研究中均得到了验证，而内镜下的介入疗法相较于传统代谢手术更为安全有效，对于生活方式改变和药物治疗效果欠佳、无法接受或不能耐受外科手术的肥胖型 NAFLD患者，内镜下介入治疗或许是不错的选择。

参考文献：

[1] Ahmed M. Non-alcoholic fatty liver disease in 2015[J]. World Journal of Hepatology, 2015, 7(11):1450-1459.

[2] Whitsett M, Vanwagner L B. Physical activity as a treatment of non-alcoholic fatty liver disease:A systematic review[J]. World Journal of Hepatology, 2015, 7(16):2041-2052.

[3] Lazo M, Solga S, Horska A, et al. Effect of a 12-month intensive lifestyle intervention on hepatic steatosis in adults with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care. 2010, 33: 2156-63.

[4] Froylich D, Corcelles R, Daigle C, et al. Effect of Roux-en-Y gastric bypass and sleeve gastrectomy on nonalcoholic fatty liver disease: a comparative study.[J]. Surgery for Obesity & Related Diseases, 2015

[5] Liou A P, Paziuk M, Jr L J, et al. Conserved Shifts in the Gut Microbiota Due to Gastric Bypass Reduce Host Weight and Adiposity[J]. Science Translational Medicine, 2013, 27(5): 178-181.

[6]  中华医学会糖尿病学分会,中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中华糖尿病杂志,2021,13(4).

[7]OBES SURG,1995,5:314；张新国, 杨学军, 徐红,等. 胃转流手术治疗2型糖尿病胰岛素抵抗改变的临床研究[J]. 武警医学, 2007, 18(4):2.

[8]Mingrone G, van Baar AC, Devière J, et al. Safety and efficacy of hydrothermal duodenal mucosal resurfacing in patients with type 2 diabetes: the randomised, double-blind, sham-controlled,multicentre revita-2 feasibility trial[J]. Gut, 2022, 71(2):254-264.

一帆老师：

浙江大学临床医学硕士，医学博士在读

内科主治医师

医学院校教师

主要从事临床医学专业理论和临床技能操作课程教学与科研工作。教学工作获浙江省政府教学成果奖。临床工作主要研究糖尿病、肥胖 、代谢综合征相关领域。