【医学新视点】谈十二指肠空肠套管的作用机制——胆汁酸调节机制

为了弥补代谢外科手术操作复杂、对人体造成不可逆损伤及其严苛的手术适应症等缺点，十二指肠空肠套管( duodenal-jejunal bypass sleeve,DJBS)——参照Roux-en-Y 胃旁路术（RYGB）原理的胃镜下治疗方法应运而生。

DJBS 作为可逆、侵入性小的治疗方式，很快受到人们的关注。当下对DJBS的机制研究方向有肠促胰素机制、胆汁酸机制、胃排空调节机制、炎症反应机制、肠道微生态机制、神经内分泌机制等几大方向，上一篇中，笔者介绍了肠促胰岛素的作用机制，现就胆汁酸的作用机制作一综述。

胆汁酸是胆汁的重要组成成分，其在体内有一个循环路径，先由肝脏合成，然后排泄到胆汁里，经过胆道流到肠道里帮助消化脂肪类的食物，同时在肠道里被细菌分解，然后再被肠道重新吸收，经过血液循环回到肝脏组织里。这个途径被称为胆汁酸的肝肠循环（图1）。

在胆汁酸的肝肠循环中，胆汁酸在回肠被回肠刷状缘钠依赖性胆汁酸转运体(apical sodium-dependent bileacid transporter, ASBT)主动重吸收入小肠黏膜细胞，与胆汁酸结合蛋白(ileumbileacid binding protein, IBABP)结合后经钠牛璜胆酸盐共转运多肽(Na⁺/taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)经门静脉转运到肝脏。若重吸收进入门静脉血中胆汁酸增加超过肝脏摄取能力，或者肝脏摄取功能受损，胆汁酸就会进入血循环,血清中胆汁酸浓度增加。由于肝脏对胆汁酸的高效摄取，空腹循环血清中的胆汁酸含量很少，一般不超过10 Umol/L。绝大部分胆汁酸被重吸收入肝脏，只有很少量胆汁酸排出体外。肝肠循环的次数与食物的质量和数量有关，正常人每天需要经历胆汁酸的肝肠循环约8-12次^[1]。

图1 胆汁酸的肝肠循环示意图

胆汁酸从胆囊内排出，依赖胆囊和胆胰壶腹括约肌（Oddi 括约肌）的协调关系，即胆囊收缩时Oddi 括约肌舒张(图2)。胆汁酸分泌和排出有赖于神经体液调节，其中以胆囊收缩素(CCK)的调节作用较大^[2]。CCK主要由十二指肠､空肠和回肠等部位的内分泌I细胞分泌，可通过CCK1 受体介导胆囊收缩、Oddi括约肌松弛。目前，胆汁酸，尤其是次级胆汁酸，已被证明可以诱导肠促胰岛素分泌，从而导致胰岛素升高和葡萄糖水平下降^[3,4]。RYGB（Roux en-Y Gastric Bypass，胃旁路术）后，患者体内总胆汁酸浓度显著增大，这可能是缓解2型糖尿病（T2DM）的关键因素。另外，在高脂同时添加胆汁酸成分喂养的小鼠试验中，也发现胆汁酸可预防肥胖、脂肪肝，恢复糖耐量和胰岛素敏感性^[5]。

图2   Oddi括约肌

DJBS作为 RYGB 的替代疗法，已经被证明会增加T2DM肥胖患者的胆汁酸浓度，进而通过胆汁酸诱导胰高血糖素样肤 1（GLP-1）分泌增加，改善糖类、脂肪及能量等多种代谢途径^[6]，这些都为DJBS治疗T2DM提供了临床依据。目前DJBS正在美国进行临床试验阶段，应用的国家集中在部分欧洲国家、南美洲及澳大利亚，而中国作为“糖尿病第一大国”^[7]，重视并加快推进国内相关治疗技术的研究显得更重要。

可喜的是，国内已有科研型企业自主研发出DJBS的内镜下微创置入的创新器械——“胃转流支架系统”（图3），该技术是通过无痛胃镜在十二指肠及空肠上段置入一个套管隔离食糜，置入后，来自胃内的食物由套管腔内通过，胆汁及胰液隔离在套管外，使得胆汁胰液和食物“分流”，阻断对食物的消化吸收，从而使得肥胖和2型糖尿病得以控制治愈^[8]。

图 3“胃转流支架系统”资料

据悉，这项新技术已面向肥胖症、非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病开展临床试验，早期试验成果显示，受试者在置入产品 3 个月后，额外体重、糖化血红蛋白、肝脏硬度等代谢性疾病指标均得到显著下降，这与DJBS相关临床试验所呈现的研究结论一致。“胃转流支架系统”的临床应用和实践仍值得进一步探索，后续笔者也将继续关注此类新技术的临床研究及学术内容。

下一期，我们将继续对 DJBS 的机制的其他研究方向进行解读，敬请期待。

参考文献：

[1] 刘光耀,王群伟,刘威. 胆汁酸与减重手术[J]. 中华胃肠外科杂志,2015(5):516-520. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2015.05.031.

[2] 陈济华,陈鑫. 十二指肠空肠套管治疗肥胖和2型糖尿病的研究进展[J]. 中华消化内镜杂志,2021,38(6):496-500. DOI:10.3760/cma.j.cn321463-20200716-00325.

[3] Penney NC, Kinross J, Newton RC, et al. The role of bile acids in reducing the metabolic complications of obesity after bariatric surgery: a systematic review[J]. Int J Obes (Lond), 2015,39(11):1565⁃1574. DOI: 10.1038/ ijo.2015.115.

[4] Hansen M, Scheltema MJ, Sonne DP, et al. Effect of chenodeoxycholic acid and the bile acid sequestrant colesevelam on glucagon⁃like peptide⁃1 secretion[J]. Diabetes Obes Metab,2016,18(6):571-580. DOI: 10.1111/ dom.12648.

[5] 颜勇, 李旭忠, 胡承,等. 胆汁酸在减重手术缓解2型糖尿病中的作用[J]. 中华糖尿病杂志, 2015(7):4.

[6] Munoz R, Miquel JF, Arrese M, et al. Duodenojejunal bypass liner increases bile acids levels in patients with severe obesity and type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes, 2014, 63: A489.

[7] Xiong-Fei Pan, et al. Epidemiology and determinants of obesity in China. The Lancet Diabetes and Endocrinology VOLUME 9, ISSUE 6, P373-392, JUNE 01, 2021

[8] OBES SURG,1995,5:314；张新国, 杨学军, 徐红,等. 胃转流手术治疗2型糖尿病胰岛素抵抗改变的临床研究[J]. 武警医学, 2007, 18(4):2.