【医学新观点】十二指肠空肠套管术对肥胖糖尿病患者内分泌激素的影响

引言：

作为人体最大的内分泌器官，胃肠道在血糖稳态调控和糖尿病治疗中的作用日益凸显。肠道产生的胰高糖素原衍生肽（PGDPs），即胰高糖素样肽-1（GLP-1）、GLP-2、胃抑制多肽（GIP）、胃泌酸调节素、肠高血糖素等，通过多条途径参与机体血糖稳态调节。近年来，基于肠道PGDPs的疗法、药物能够纠正肥胖糖尿病发病机制中的多种病理生理缺陷，有效改善血糖，已成为糖尿病领域的研究热点。

研究发现，代谢手术在导致体重下降的同时也会影响胰岛内各种内分泌激素的合成与分泌，进而调控糖代谢过程^[1]。十二指肠空肠套管术（DJBS）作为借鉴了代谢手术Roux-en-Y胃旁路术式（RYGB）手术原理的新兴疗法，推测其也有类似机制。本文笔者将对DJBS对肥胖糖尿病患者内分泌激素水平的影响进行综述，以进一步梳理其降糖机制，为糖尿病的治疗提供新思路。

正文：

肥胖及糖尿病目前已成为全世界范围的公共健康问题，严重影响患者的健康并加剧家庭生活的负担，而代谢手术已经在病态肥胖和肥胖糖尿病及其他代谢异常的治疗方面发挥出了明显优势。随着证据的不断积累，代谢手术已成为目前具有充足证据支持、可长期缓解糖尿病的治疗方法^[2]。在目前已经开展的各种代谢手术患者身上，我们观察到了患者术前术后内分泌激素的显著变化，而这些内分泌激素的变化，可能是产生相关疗效的重要机制。

以代谢手术“金标准”——RYGB术举例，其通过旷置胃、十二指肠和部分空肠，减少了肠道的能量摄入，使胰岛素的合成和分泌减少，而胰岛素敏感组织对胰岛素敏感性下降，使组织的非胰岛素依赖通路的激活，促进糖酵解和脂肪酸氧化，从而维持血糖稳态（图1）。在其他大量代谢性手术的研究中，研究者发现部分患者RYGB术后甚至可以达到糖尿病的完全缓解，而且这种缓解效果甚至独立于体重减轻^[3]。虽然RYGB是治疗肥胖和2型糖尿病有效且持久的方法，但其局限性包括围手术期并发症的风险以及其人体结构改变的不可逆转性等，致使其风险收益比和患者接受度普遍偏低。因此，医学界已经做出了相当大的努力来研发可逆且侵入性较小的方法，用以模拟RYGB的效果。

作为 RYGB 的替代疗法，DJBS 借鉴了 RYGB 的手术原理，通过胃镜在十二指肠及空肠上段置入一个套管，以隔绝十二指肠和空肠近端食糜与肠壁的接触，减少营养吸收，从而达到治疗目的。不同的是，DJBS 规避了RYGB术带来的永久性生理结构破坏损失、手术并发症等风险，是一种可逆的方法^[4]，这也为肥胖及糖尿病治疗提供了全新的治疗方法和理念。那么，DJBS是否也跟RYGB一样影响着患者的内分泌激素水平呢？

由于两者同原，故笔者猜测其很多疗效机制可能与 RYGB 相同或类似。在捷克进行的一项“肥胖2型糖尿病患者十二指肠空肠隔绝术的内分泌影响”的临床试验中^[5]，研究者筛选了30名血糖控制不佳的肥胖2型糖尿病患者接受DJBS术，在术前及术后的第1、第6、第10个月评估其人体测量参数、血糖控制、代谢和激素谱。结果发现，DJBS术置入后患者减轻了体重（表1），改善了血脂水平和血糖控制，同时降低了血糖波动性。成纤维细胞生长因子19（FGF19）和胆汁酸的血清浓度显著增加，并有恢复餐后GLP-1峰值的趋势。在取出DJBS套管后3个月，体重下降和血糖控制改善的疗效持续存在(图2)。因此，研究团队得出结论，DJBS的置入可以保持体重的持续减轻以及血脂和血糖控制的改善，而FGF19和胆汁酸水平的增加可能是这些效应的部分原因。研究者还发现患者各项血糖监测指标，在DJBS置入后１周即有明显的改善，且改善效果早于患者体质量的变化，这也与RYGB术的研究结果类似^[6]。

表1 DJBS治疗不同阶段身体测量参数及生化指标

图2 DJBS治疗不同阶段血糖和内分泌激素变化

从上述的研究结果来看，DJBS可以通过影响患者内分泌激素水平的类似机制来降低血糖，而类似的研究结论也在中国得到了验证。在最近一项来自于浙江杭州的研究中，患者（年龄:35.2±7.2 岁；61.5% 的女性）使用了国内科研型企业自主研发的“胃转流支架系统”（TONGEE® DJBS）进行了 3 个月的置入治疗。3个月后，患者减重效果显著（BMI-4.3kg/m2，95%CI−4.9至−3.7），且患者的肝脂肪变性、肝酶、胰岛素抵抗和代谢参数（HbA1c -6.3±1.7%比5.6±0.6%，P<0.05)（表 2）同样得到了明显改善^[7]。

表2 TONGEE DJBS 植入后 HbA1c 变化

对于未来的展望，笔者认为，“胃转流支架系统”这类内镜治疗手段已经在缓解肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病领域上显示出了独特优势，其后续的正式临床应用也十分令人期待。相信随着规范化研究证据的不断完善，该类技术有望成为治疗糖尿病的新选择，让更多的患者从中获益。后续笔者也将继续关注此类新技术的临床研究及学术内容。

参考文献：

[1] 佚名.Metabolic improvements following Roux-en-Y surgery assessed by solid meal test in subjects with short duration type 2 diabetes.[J].BMC obesity.2017.41-9.DOI:10.1186/s40608-017-0149-1.

[2] CarlssonL, SjöholmK, JacobsonP, et al. life expectancy after bariatric surgery in the Swedish obese subjects study[J]. N Engl J Med, 2020, 383(16):1535-1543. DOI: 10.1056/NEJMoa2002449.

[3] Cummings DE 2009 Endocrine mechanisms mediating remission of diabetes after gastric bypass surgery. Int J Obes (Lond) 33 Suppl 1 S33-40.

[4] Patel SR, Mason J & Hakim N 2012 The Duodenal-Jejunal Bypass Sleeve (EndoBarrier Gastrointestinal Liner) for Weight Loss and Treatment of Type II Diabetes. Indian J Surg 74 275-277.

[5] Kaválková P, Mráz M, Trachta P, et al. Endocrine effects of duodenal-jejunal exclusion in obese patients with type 2 diabetes mellitus. J Endocrinol. 2016;231(1):11-22.

[6] O'Brien PaulE,Dixon JohnB.Health outcomes of severely obese type 2 diabetic subjects 1 year after laparoscopic adjustable gastric banding.[J].Diabetes care.2002,25(2).

[7] Ren M, Zhou X, Yu M, et al. Prospective study of a new endoscopic duodenal-jejunal bypass sleeve in obese patients with nonalcoholic fatty liver disease (with video) [published online ahead of print, 2022 Jul 23]. Dig Endosc. 2022;10.1111/den.14409.