【医学新视点】谈十二指肠空肠套管的作用机制——炎症反应机制

引言：

本篇继续介绍十二指肠空肠套管的作用机制——炎症反应机制。既往研究表明，肥胖、糖尿病等代谢性疾病与体内炎症因子水平变化密切相关。RYGB手术（Roux-en-Y gastric bypass）作为减肥最为有效的手段，术后体内炎症因子，如C反应蛋白（CRP）､IL-6 和IL-18等炎症标记物和炎症因子的显著下降。由于 DJBS 与 RYGB 具有相似作用机制，所以有理由认为在 DJBS 治疗过程中，炎症因子的下降在减重和降低血糖的过程中发挥着重要作用｡

正文：

炎症反应是一种重要的机体免疫防御机制，其几乎参与了人类所有重大疾病的发生过程，因此了解炎症反应的发生过程有可能为疾病治疗提供新的策略。在过去20年中，大量的有关肥胖与糖尿病发病机制的研究揭示了营养过剩与先天免疫系统激活之间的密切关系。研究表明，肥胖会引起慢性炎症反应，而炎症反应可能在胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷和破坏能量稳态等方面起致病作用^[1]。肥胖引起的炎症的本质不同于其他炎症，因为它涉及到先天性免疫系统的激活，在某些情况下会影响代谢稳态，有时可能会持续终生。

人们对肥胖触发炎症反应的作用机制知之甚少，已知肥胖引起的炎症反应可能涉及肝脏、脂肪组织、骨骼肌、胰腺、心脏和大脑等多个器官，且与器官中炎症标志物的增加密切相关。Kanakadurga Singer和Carey Lumeng回顾了在人类发育过程中，肥胖引起的炎症起始事件，其中许多事件一直持续到成年^[2]。

既往在饮食和遗传肥胖的啮齿动物模型中研究了许多机制^[3,4]，例如肥胖会导致肠道通透性增加，从而导致肠道革兰氏阳性细菌的内毒素循环水平更高^[5]。这种肠道来源的内毒素可能通过激活脂肪细胞中的模式识别受体(PRR)，如TLR4，启动炎症级联反应；类似的事件也可能发生在肝脏。与这一理论一致，在人类代谢性疾病中，循环内毒素增加也与2型糖尿病呈正相关^[6]。

另外，饮食或肥胖而升高的脂肪也可能导致炎症。游离脂肪酸通过衔接蛋白fetuin A间接结合TLR4和TLR2，导致NF-κB和JNK1活化，从而促进炎症^[6]。一旦激活，这些途径可以增加脂肪细胞或肝细胞合成和分泌趋化因子，如单核细胞趋化蛋白-1(MCP1)，导致促炎性巨噬细胞的浸润。而炎症与糖尿病胰岛素抵抗是密切相关的，研究发现，通过敲除肥胖小鼠的炎症关键通路上的成分，可以直接阻断肥胖和胰岛素抵抗之间的联系^[6]。此外，肥胖患者过量的脂肪组织本身因为氧气消耗量大，相对缺氧，也会触发炎症反应^[7]。

在减肥代谢手术的研究中，研究者发现患者接受手术后炎症相关标志物显著下降，Varun Agrawal等^[8]的研究表明，在RYGB术后，C反应蛋白（CRP）和蛋白尿出现显著减低，并且术后减重越多的患者，CRP的下降幅度更大(图1)。Kopp HP等^[9]发现代谢手术后，患者的CRP和IL-6浓度显著降低，并且与胰岛素抵抗改善有密切相关（图2）。Vilarrasa N等^[10]的研究发现在RYGB术后IL-18、TNFR2和CRP减低，而IL-18很可能就是引起胰岛素抵抗的关键成分（表1）。

图1  RYGB术后，蛋白尿和C反应蛋白（CRP）显著减低

图2 代谢手术后，患者的炎症反应标志物CRP和IL-6、TNF-α浓度显著降低

表1 手术前后血清炎症标志物浓度变化

十二指肠空肠套管术（DJBS）是借鉴了RYGB原理的一种胃镜下介入手术，从理论上讲与RYGB有同样的疗效机制，所以有理由认为在DJBS治疗过程中，炎症因子的下降在体重减轻和血糖降低中发挥着重要作用。虽然目前DJBS对肥胖引起的炎症反应的相关临床研究较少，但DJBS对于肥胖和糖尿病、高脂血症等的代谢性疾病患者的积极改善作用则已经通过了大规模的临床试验验证。

近年来，DJBS在国外的应用越来越普及，杭州糖吉医疗作为国内研发出同类型内镜下置入器械的先发企业，其核心产品“胃转流支架系统”对现有DJBS套管进行了大量的再研究和改良工作，使其更适应中国肥胖人群，减少了副作用发生率，提高了介入手术的安全性。

胃转流支架系统

目前，该技术已经开启面向肥胖症、非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病的临床试验；从早期试验成果来看，受试者在置入产品 3 个月后，额外体重、糖化血红蛋白、肝脏硬度等代谢性疾病指标均得到显著下降；据悉，该技术已进入国家“创新医疗器械特别审查程序”，被国家药品监督管理局认定为三类创新医疗器械。

截止目前，中国内镜介入技术的竞争格局尚未形成，“胃转流支架系统”如能尽快上市，将有望成为国内创新医疗器械领域的又一座里程碑，引领中国内镜介入治疗代谢性疾病的市场应用与技术发展，后续笔者也将继续关注此类新技术的临床研究及学术内容。

下一期，我们将对 DJBS 的机制的其他研究方向进行解读，敬请期待。

参考文献：

[1] Saltiel AR, Olefsky JM. Inflammatory mechanisms linking obesity and metabolic disease. J Clin Invest. 2017;127(1):1-4.

[2] Singer K, Lumeng CN. The initiation of metabolic inflammation in childhood obesity. J Clin Invest. 2017;127(1):65–73.

[3] Mathis D. Immunological goings-on in visceral adipose tissue. Cell Metab. 2013;17(6):851–859.

[4] Blackburn P, et al. Postprandial variations of plasma inflammatory markers in abdominally obese men. Obesity (Silver Spring). 2006;14(10):1747–1754.

[5] Amar J, et al. Intestinal mucosal adherence and translocation of commensal bacteria at the early onset of type 2 diabetes: molecular mechanisms and probiotic treatment. EMBO Mol Med. 2011;3(9):559–572.

[6] Shi H, Kokoeva MV, Inouye K, Tzameli I, Yin H, Flier JS. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. J Clin Invest. 2006;116(11):3015–3025.

[7] Lee YS, et al. Increased adipocyte O2 consumption triggers HIF-1α, causing inflammation and insulin resistance in obesity. Cell. 2014;157(6):1339–1352.

[8] Agrawal V, Krause KR, Chengelis DL, et al. Relation between degree of weight loss after bariatric surgery and reduction in albuminuria and C-reactive protein [J]. Surg Obes Relat Dis,2009,5(1):20-26.

[9] Kopp HP, Kopp CW, Festa A, et al. Impact of weight loss on inflammatory proteins and their association with the insulin resistance syndrome in morbidly obese patients[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003,23(6):1042-1047.

[10] Vilarrasa N, Vendrell J, Sanchez-Santos R, et al. Effect of weight loss induced by gastric bypass on proinflammatory interleukin-18, soluble tumour necrosis factor-alpha receptors, C-reactive protein and adiponectin in morbidly obese patients[J].Clin Endocrinol(Oxf),2007,67(5):679-686.