【医学新视点】谈十二指肠空肠套管的作用机制——肠道微生态

引言：

肠道菌群是目前临床研究的热点领域，多项研究一致表明，肠道微生物群是2型糖尿病（T2DM）病理生理学中一个新的、潜在的驱动因素，与肥胖症、低度炎症、胰岛素抵抗和T2DM等代谢性疾病之间相互影响，甚至在其中可能扮演着关键枢纽的角色。

与瘦人相比，肥胖者肠道中的厚壁菌门/拟杆菌门比值增大，细菌多样性减少，而在胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)后，这种趋势发生了逆转，术后可检测到厚壁菌门比例减小，拟杆菌门比例增大。有研究表明拟杆菌比例增多可以引起更多的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-l（GLP-1）释放，从而改善血糖。十二指肠空肠套管（DJBS）术与RYGB原理类似，所以推测DJBS术也有类似效果。

正文：

肠道菌群为定植在人体肠道内的微生物，由超过3500种细菌组成，细菌重量约为1.5kg，主要来自于9个菌门，其中厚壁菌门(firmicutes)、拟杆菌(bacteroidetes)占总数80%~90%。肠道菌群从人体出生时便开始形成，并与之长期协同进化，影响人体的营养、能量代谢和免疫——参与营养物质代谢等。其在调节人体正常生理代谢方面具有不可替代的作用，一旦肠道菌群失衡会引发机体代谢、免疫功能紊乱^[1]。

近年来，代谢性疾病的发生发展与肠道菌群失衡的关联，已成为重要的研究靶点，研究者们已提出多种机制解释肠道菌群的变化与肥胖症及其他各种代谢性疾病的联系。既往的研究表明，肠道菌群参与了宿主的胆汁酸、胆固醇代谢，激素代谢和脂代谢等，并为机体代谢通量提供各种酶。其中拟杆菌具有碳水化合物发酵、参与多糖代谢、胆汁酸和类固醇代谢的功能；厚壁菌的主要代谢产物丁酸提高了宿主从饮食中吸收能量的能力，从而与肥胖的发生相关；变形菌是正常肠道中含量最少的菌类，其与感染性和非感染性炎症性肠道病的发生相关^[6]。Turnbaugh等^[2]证明，在相同饮食的情况下，无菌瘦小鼠移植肥胖小鼠的肠道菌后，厚壁菌门/拟杆菌门比例增高，脂肪积累增多，瘦小鼠变胖；Backhed F等^[3]认为肠道菌群能够抑制肝脏、肌肉细胞中的腺苷酸激酶，减少脂肪酸氧化，而脂肪酸氧化可以促进细胞能量代谢、减少糖原生成、增加胰岛素敏感性；Li F等^[4]发现肠道菌群可经初级胆汁酸配体法尼基衍生物受体（farnesoid x receptor，FXR）和G蛋白耦联胆汁酸受体5（Takeda G protein coupled receptor 5, TGR5）通路影响胆汁酸循环，改变脂肪代谢、抑制肥胖发展。FXR是肝脏脂肪合成、低密度脂蛋白运输、甘油三酯转化等脂肪代谢活动的关键，TGR5则可促进GLP-1表达增加，并减低甘油三酯水平。此外，高脂饮食引发肠道菌群结构变化，某些肠道格兰阴性细菌释放的脂多糖（LPS），会引起炎症反应，诱发“代谢性内毒素血症”，介导慢性低度炎症、肥胖症及胰岛素抵抗等病变的产生 (图1) ^[5]。

图1 内毒素含量与葡萄糖耐量、空腹胰岛素含量呈正相关（ab）；双歧杆菌属含量与葡萄糖耐量、空腹胰岛素含量呈负相关（cd）

郎敏等^[7]研究发现，在接受RYGB治疗手术后，厚壁菌门和拟杆菌门的比例发生变化，拟杆菌门比例增加，厚壁菌门比例减少，同时变形菌比例减少(表1)；Palleja等则发现术后3个月肠道内多种细菌浓度产生明显变化，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、阿克曼氏菌及普拉氏梭杆菌等，除普拉氏梭杆菌外其他细菌浓度均明显升高，且手术对肠道菌群的影响可维持至术后1年甚至更久；在其他大量代谢性手术的研究中，RYGB术后患者体重及糖脂代谢均有明显改善，且效果稳定，这提示肠道菌群种属、数量的变化是RYGB术有效降低体质量、改善糖脂代谢的可能机制^[8,9]。

表1 手术前后菌群变化的差异性显著性检验

上述研究结果提示，RYGB术后肠道菌群丰度和构成的恢复可能是减重的机制之一，DJBS术作为一种借鉴了RYGB手术原理的微创内镜下介入术式，很多疗效机制可能与RYGB相同或类似。关于DJBS对肠道菌群的影响，奥地利格拉茨医科大学的Tripolt NJ等^[10]已经启动了相关研究，这项前瞻性研究招募了接受DJBS置入的糖尿病患者，打算对其进行β细胞功能和胰岛素敏感性评估以及混合膳食耐受性测试，并从患者粪便中通过基因测序评估肠道菌群结构，并作长期随访观察；目前，该研究仍在继续，相关数据还未对外公布，笔者也将持续关注，继续分享。

据悉，国内已有科研型企业自主研究出了 DJBS 的内镜下置入器械——胃转流支架系统，且已开启面向肥胖症、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病的临床试验。该技术在原有的DJBS器械基础上做了大量的重新开发和临床研究，提高了器械操作的安全性和可靠性；目前该项新技术国内尚无同类产品上市，若能在竞争格局尚未形成之前就能将产品推出，有望为众多因惧怕外科手术永久性伤害，或因指征未达到要求而无法通过手术治疗的代谢性疾病患者带来了新的治疗选择。

至此，关于DJBS的作用机制分析综述告一段落，本系列综述主要阐述置入DJBS后对患者的影响机制，其中涉及肠促胰岛素效应、胆汁酸、胃排空延迟、炎症反应以及肠道微生物等，通过对临床试验数据的分享，以期为国内外研究学者进一步运用提供参考。以此为基础，笔者也将继续关注该类研究的进展情况，希望看到更多前瞻性研究能够更好地验证这类结论。

参考文献：

[1]马漠,刘煜.肠道菌群与肥胖症的关系及其在肥胖症治疗中的应用[J].中华糖尿病杂志,2017,9(11):726-728.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2017.11.013.

[2]Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest[J].Nature. 2006;444(7122):1027-1031. DOI:10.1038/nature05414

[3]Backhed F,Manchester JK,Semenkovieh CF,et al．Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice[J]．Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(3):979-984．DOI:10.1073/pnas.0605374104．[4]Li F,Jiang C,Krausz KW,et al．Microbiome remodeling leads to inhibition of intestinal farnesoid X receptor signaling and decreased obesity[J].Nat   Commun,2013,4:2384.DOI:10.1038/ncomms3384．

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[7]郎敏, 郑克鸿, 曾松华, 等. 肥胖2型糖尿病患者胃旁路术后肠道菌群的变化[J].南方医科大学学报,2017,37(10) :1337-1344. DOI: 10.3969/j.issn.1673-4254.2017.10.09.

[8]Li JV, Ashrafian H, Bueter M, et al.Metabolic surgery profoundly influences gut microbial-host metabolic cross-talk[J].Gut,2011,60(9):1214-1223.DOI:10.1136/ gut.2010.234708.

[9] Liou AP, Paziuk M, Luevano JM Jr, et al.Conserved shifts in the gut microbiota due to gastric bypass reduce host weight and adiposity[J]. Sci Transl Med, 2013,5(178):178ra41. DOI:10.1126/scitranslmed.3005687.

[10]Tripolt NJ, Aberer F, Url J, et al. Impact of Duodeno-Jejunal Bypass Liner (EndoBarrierTM) Implantation on Insulin Sensitivity in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM): A Study Protocol for a Pilot Trial. Diabetes Ther. 2019;10(1):299-309. doi:10.1007/s13300-018-0540-z